Meksykanin urodził się w Monterrey i to tam stawiał pierwsze kroki w futbolu. Niedługo potem trafił jednak do akademii młodzieżowej FC Barcelony, w której to wypłynął na szerokie wody.
Środkowy pomocnik w 2012 roku awansował na stałe do pierwszego zespołu, ale konkurencja w postaci Xaviego, Andrésa Iniesty czy Cesca Fàbregasa skutecznie wybiła mu z głowy marzenia o regularnych występach.
Licząc od 2009 roku, gdy zadebiutował on w barwach „Dumy Katalonii”, do połowy 2014 roku rozegrał 28 spotkań i raz wpisał się na listę strzelców. O wiele lepiej radził sobie po przeprowadzce do Villarrealu.
Tam stał się ważną postacią drużyny, a z wielką uwagą zaczęły mu się przyglądać kluby z innych zakątków świata. Tak w 2017 roku trafił do Los Angeles Galaxy, w którym grał już wtedy Giovani dos Santos, jego starszy brat.
Los rodzeństwa jest ze sobą bardzo mocno połączony. Kiedy bowiem jeden z nich opuścił Club América, drugi przybywa teraz do ojczyzny. 31-letni Jonathan dos Santos związał się z mistrzem Meksyku do 31 grudnia 2024 roku. W nowym klubie spotka Guillermo Ochoę, Miguela Layúna czy Renato Ibarrę.
58-krotny reprezentant „El Tri” w poprzedniej ekipie zgromadził 105 występów okraszonych siedmioma trafieniami i taką samą liczbą asyst.