36-letni bramkarz jest wychowankiem Pescary. Potem grał jeszcze m.in. w Juventusie, Udinese i Napoli. W drużynie z Neapolu występował od 2009 roku. W ubiegłym sezonie Serie A rozegrał 34 spotkania.
Ponadto De Sanctis wystąpił w 6 meczach reprezentacji Włoch, z którą to pojechał na Euro 2008, 2012, oraz Mistrzostwa Świata w 2010 roku.
Roma na doświadczonego bramkarza wydała pół miliona euro. W rzymskim klubie będzie rywalizował m.in. z Bogdanem Lobontem, oraz niedawno sprowadzonym z Górnika Zabrze, Łukaszem Skorupskim.