29-letni Argentyńczyk karierę europejską zaczynał w Chelsea, z której odszedł w 2010 roku. Wówczas dołączył on do Wigan, by po trzech sezonach przenieść się do Werderu Brema. Od tego czasu środkowy napastnik występował w Bundeslidze.
Szczególnie udany w jego wykonaniu był sezon 2014/2015, gdy w 28 meczach strzelił 14 goli, czym zwrócił na siebie uwagę większych klubów. Ostatecznie wybrał on ofertę Schalke, które zapłaciło za niego sześć milionów euro. W zespole „Czeladników” Di Santo radził sobie przeciętnie. Należy jednak pamiętać, że nie omijały go problemy zdrowotne. W obecnej kampanii rozegrał on w sumie pięć spotkań.
Trzykrotny reprezentant Argentyny dołączył do Rayo Vallecano, do którego przeniósł się na zasadzie wolnego transferu po uprzednim rozwiązaniu umowy z Schalke 04. Z nowym zespołem rosły zawodnik (193 centymetry wzrostu) podpisał kontrakt do końca trwającego sezonu.
Oprócz Di Santo hiszpański klub w ostatni dzień okna transferowego potwierdził angaże Mario Suáreza i Uche Agbo (więcej - tutaj), jak również Stołe Dimitriewskiego (transfer definitywny z Gimnàsticu de Tarragona) i Alejandro Cateny (wolny transfer ze zdyskwalifikowanego CF Reus Deportiu).
Dodatkowo z klubem pożegnał się Alex Alegría, który wrócił do Realu Betis, a następnie powędrował na kolejne wypożyczenie. Tym razem do Sportingu Gijón.